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中山大学钟小敏教授团队在 STTT 上发表了研究性文章,发现 LIN28B 蛋白抑制卵巢肿瘤细胞凋亡

中山大学钟小敏教授团队在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表了研究性文章,发现RNA结合蛋白LIN28B能通过调控AKT2/FOXO3A/BIM信号轴,从而抑制卵巢癌细胞凋亡。(https://www.nature.com/articles/s41392-018-0026-5,阅读原文及下载PDF可直接点击本文最下方“阅读原文”)。




LIN28家族(哺乳动物表达LIN28A和LIN28B两个成员)能够调控microRNA的加工过程、mRNA的稳定性及mRNA的翻译效率,并参与骨骼肌生成、精细胞发育、胚胎干细胞干性维持和糖代谢等生理过程。以往研究表明,在多种肿瘤细胞中,LIN28A/LIN28B的表达常被重新激活,促进肿瘤的恶性转变,并且它们的表达水平与癌症患者预后相关。但是,LIN28B在卵巢癌发生和发展进程中的分子机制尚未完全明确。


本研究通过检测卵巢癌组织标本阵列,发现超过50%的患者标本中有LIN28B表达,而正常卵巢上皮和输卵管上皮均未检测到LIN28B表达,并且LIN28B的表达与卵巢癌患者的预后密切相关(图1)。



<图1  LIN28B protein expression in human epithelial ovarian cancer.>


作者在A2780和TOV-112D细胞株中敲低LIN28B后,发现凋亡细胞比例增加;而在TOV-112D中过量表达LIN28B则能抑制细胞凋亡(图2)。



<图2  LIN28B inhibits apoptosis in ovarian cancer cells.>


进一步研究发现,LIN28B通过抑制凋亡调节蛋白BIM的表达来抑制凋亡。过表达LIN28B后BIM的mRNA及蛋白表达水平均降低,而敲低LIN28B后BIM的表达水平升高,且由LIN28B敲低所诱导的细胞凋亡,能够被BIM shRNA逆转(图3)。



<图3  LIN28B suppresses the expression of BIM to inhibit apoptosis in ovarian cancer cells.>


为探明LIN28B调节细胞凋亡的机理,作者通过RNA免疫共沉淀方法(RNA-IP)鉴定出1555个与LIN28B蛋白直接结合的mRNA,并通过GO分析发现DNA损伤通路相关的mRNA被富集。有趣的是,LIN28B并不直接与BIM mRNA结合,而是结合能够调控BIM表达的重要因子AKT2的mRNA,并增加AKT2的蛋白表达水平(图4)。在LIN28B表达阳性的肿瘤细胞中,AKT2总蛋白水平及活性形式增加,AKT2使转录因子FOXO3A发生磷酸化修饰,从而不能转位入核启动BIM基因转录,导致BIM表达水平下调,细胞凋亡受到抑制。当敲低LIN28B表达引起细胞凋亡时,过量表达AKT2能在一定程度上逆转细胞凋亡的现象(图5)。



<图4  LIN28B binds to mRNAs associated with the DNA damage pathway.>



<图5  The AKT2/FOXO3A axis mediates the regulatory functions of LIN28B on BIM expression.>


本研究发现了LIN28B蛋白可以通过调节信号通路AKT2/FOXO3A/BIM,从而实现对细胞凋亡的调控,加深了人们对了卵巢癌发病机制的认识,为卵巢癌的治疗提供新的靶点和思路。




钟小敏   副教授简介


钟小敏,中山大学中山医学院干细胞与组织工程教育部重点实验室副教授。研究方向为LIN28家族与microRNA let-7的相互作用在肿瘤发生和发展过程中的功能及机理,以及非编码RNA在肿瘤发生和干细胞生物学中的作用。近年来在microRNA与长非编码RNA领域发表SCI研究文章或综述十余篇。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Xiaojuan Lin, Jianfeng Shen, Dan Peng, Xinhong He, Congjian Xu, Xiaojun Chen, Janos L. Tanyi, Kathleen Montone, Yi Fan, Qihong Huang, Lin Zhang & Xiaomin Zhong. RNA-binding protein LIN28B inhibits apoptosis through regulation of the AKT2/FOXO3A/BIM axis in ovarian cancer cells. Signal Transduction and Targeted Therapy. volume 3, Article number: 23 (2018). doi.org/10.1038/s41392-018-0026-5.


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