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上海交通大学医学院吴英理教授在STTT上发表了研究性文章,发现USP7可能作为急性T淋巴细胞白血病干预的新靶点

上海交通大学医学院细胞分化与凋亡教育部重点实验室的吴英理教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表了研究性文章,报道了去泛素化蛋白酶USP7可以调控转录因子NOTCH1的蛋白稳定性,并初步证实USP7可能作为急性T淋巴细胞白血病干预的新靶点(http://www.nature.com/articles/s41392-018-0028-3,阅读原文及下载PDF可直接点击本文最下方“阅读原文”) 。该文的通讯作者是吴英理教授,第一作者为单惠庄博士。





急性T淋巴细胞白血病(T cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL)是一种T细胞来源的血液系统恶性肿瘤,占儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的10%~15%,占成人ALL的25%。T-ALL患者对化疗敏感性差并易产生耐药,大多数患者预后不良。研究表明约60%的T-ALL患者出现由NOTCH1基因突变导致的NOTCH1信号通路异常激活,并进而导致T-ALL发病。针对NOTCH1信号通路的分子靶向治疗,可克服传统化疗药物的非靶向性,有助于解决化疗药物对正常细胞和机体损伤较大的问题。


已有的研究表明,NOTCH1的蛋白稳定性同时受泛素化和去泛素化的调控,如E3泛素连接酶FBXW7(F-box and WD repeat domain containing 7)和CHIP(Carboxyl terminus of HSC70-interacting protein)可以促进活化的NOTCH1发生泛素化并进而通过蛋白酶体降解。然而维持其稳定性的去泛素化酶(Deubiquitinases,DUBs)一直未见报道。


通过对22个去泛素化酶的筛选,作者发现泛素特异性蛋白酶7(USP7)在NOTCH1胞内活性段(ICN1)的稳定性调控中起重要作用。过表达USP7可以增加NOTCH1的稳定性,而活性位点突变的USP7则不能。应用USP7抑制剂P22077抑制USP7活性,可以在T-ALL细胞系中诱导NOTCH1通过蛋白酶体途径降解。



<图1  USP7维持NOTCH1蛋白稳定性. >


内、外源免疫沉淀及GST pull-down实验证明USP7和ICN1有相互作用,并且免疫荧光证实两者在核内共定位。通过构建USP7的截短体,作者发现USP7的MATH结构域和UBL结构域对于ICN1的结合是十分关键的,而USP7的催化结构域则不能与ICN1结合。进一步的机制研究显示,USP7是通过其去泛素蛋白酶活性来增加ICN1的稳定性的。突变USP7的活性位点或者应用USP7抑制剂均使USP7对ICN1的去泛素化活性丧失。



<图2  USP7能够与ICN1相互作用.>


通过对公共数据库的分析,作者发现USP7在T-ALL细胞系及病人标本中均是高表达的。而且,在NOTCH1突变的病人中USP7的表达高于非NOTCH1突变的病人。



<图3  USP7在T-ALL中高表达.>


为了进一步研究USP7在T-ALL中的功能,作者进行了敲除实验,结果发现敲除USP7后ICN1的水平下调,并且抑制T-ALL细胞的在体外和小鼠体内的增殖。USP7的抑制剂P22077处理T-ALL细胞,也可以抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡。这一效应也原代T-ALL细胞中亦是如此。



<图4  USP7的敲低引起T-ALL细胞增殖减慢.>


综上所述,该研究发现USP7是NOTCH1的去泛素化蛋白酶,可以通过去泛素化来稳定NOTCH1。USP7在T-ALL是高表达的。抑制USP7可导致T-ALL细胞增殖受抑、凋亡增加,在动物模型和病人标本中均有效。该研究发现了USP7在T-ALL中稳定NOTCH1的重要作用,为靶向降解NOTCH1治疗T-ALL提供了新的策略。同时,也为USP7的功能多样性提供了新的见解。


参考文献:

(1) Yamamoto, S., Schulze, K. L. & Bellen, H. J. Introduction to Notch signaling. Methods Mol. Biol. 1187, 1–14 (2014).

(2) Weng, A. P. et al. Activating mutations of NOTCH1 in human T cell acute lymphoblastic leukemia. Science 306, 269–271 (2004).

(3) Girardi, T., Vicente, C., Cools, J. & De Keersmaecker, K. The genetics and molecular biology of T-ALL. Blood 129, 1113–1123 (2017).




吴英理   教授


吴英理,教授,博导,细胞分化与凋亡教育部重点实验室化学生物学研究组组长,上海交通大学医学院基础医学院血液系统首席教师,美国血液学会会员。多年来致力于血液肿瘤细胞分化和死亡的化学生物学研究。在Journal of Cell Science、Blood、Cell Death & Disease、Nature Chemical Biology、Science Translation Medicine等期刊发表多篇研究论文。获得国家发明专利3项。相关研究成果曾获上海医学科技一等奖(第二完成人)和上海市自然科学奖一等奖(第二完成人)。参与《威廉姆斯血液学》中文版的编译,参编《化学生物学学科前沿与展望》。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Huizhuang Shan, Xiangyun Li, Xinhua Xiao, Yuting Dai, Jinyan Huang, Junjun Song, Meng Liu, Li Yang, Hu Lei, Yin Tong, Li Zhou, Hanzhang Xu & Yingli Wu. USP7 deubiquitinates and stabilizes NOTCH1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Signal Transduction and Targeted Therapy. volume 3, Article number: 29 (2018) . doi.org/10.1038/s41392-018-0028-3.


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