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四川大学华西医院肝脏外科严律南教授团队:对术前 TACE 治疗的反应程度可作为肝细胞肝癌切除术的纳入标准


四川大学华西医院肝脏外科严律南教授团队2016年6月发表于 British Journal of Surgery 的文章“Response to transarterial chemoembolization as a selection criterion for resection of hepatocellular carcinomas”(影响因子:5.889)(文章原文链接点击文后二维码,即可到达)。




对于中期肝细胞肝癌(HCC)即巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer,BCLC)-B 期的 HCC,国外主张以肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗为主,也有大量文献报道 BCLC-B 期的 HCC 也可以获益于肝切除手术,其主要原因在于 BCLC-B 期的 HCC 生物学活性存在差异。筛选出生物学活性较低的 HCC 实施手术切除,可以使得这部分患者获益。 而常应用的生物学标志物如 AFP、mir-RNAs等,其准确性较差,临床应用有限。 TACE 是适用于治疗中晚期 HCC 的一种手段,肿瘤病灶对 TACE 治疗的反应也存在巨大差异。四川大学华西医院肝脏外科严律南教授团队的该项研究尝试性探索了以BCLC-B 期 HCC 患者对 TACE 治疗的反应来预测其接受肝切除手术的效果


该研究回顾性纳入2002年1月至2008年7月期间在四川大学华西医院诊断为 BCLC-B 期的 HCC 接受 TACE 治疗后行手术切除的病例,HCC 对术前 TACE 治疗的反应采用改良的实体肿瘤反应评估标准(mRECIST 标准)来评价,病灶呈现完全反应或部分反应者被纳入反应组,而疾病稳定和疾病进展被纳入无反应组,该研究最终有242例患者纳入分析。其结果显示:经过1~8次(平均2.5次)的TACE治疗, 反应组有141例(其中37例为完全反应,104例为部分反应),无反应组101例(其中61例为疾病稳定,40例为疾病进展),见图1。 反应组术后1、3及5年累积总体生存率和无瘤生成率均明显高于无反应组(P<0.001),见图2和图3。对影响总体生存率及无瘤生存率因素的单因素及多因素分析结果显示,对术前TACE治疗无反应[HR=1.22,95%CI(1.09,1.32),P<0.001]和微血管侵犯[HR=1.18,95%CI(1.00,1.27),P<0.001]是其独立危险因素。该研究结果提示,采用 mRECIST 标准评估 BCLC-B 期 HCC 对 TACE 治疗的反应可以用来指导手术切除并预估其预后。


图1 示242例BCLC-B期HCC患者行1~8次的TACE治疗后, 应用mRECIST标准的评价结果


图2 示反应组和无反应组术后1、3和5年的累积总体生存率(a)和无瘤生存率(b)比较结果,P<0.01(log rank检验)


图3 根据TACE的疗程数预测患者总体生存率(a)和无瘤生存率(b)的ROC曲线


专家点评


刘允怡(中国科学院院士、香港中文大学医学院卓敏外科研究教授)


研究结果: 这是一个回顾性研究分析前瞻性收集 242例患巴塞罗那B期肝癌病人的资料,在1~8次TACE治疗后接受部分肝切除术。 作者应用mRECIST将病人术前对TACE反应分为两组:反应组(包括CR和PR,n=141),无反应组(包括SD和 PR,n=101)。结果显示:在肝切除后1、3及5年的总存活率和无瘤存活率,反应组比无反应组都显著较佳(均P<0.01)。多因素分析结果显示:对TACE有反应和微血管侵犯是总存活率和无瘤存活率的独立预测因素。因此,mRECIST可作为选择巴塞罗那B期病人进行部分肝切除病人的标准。


文章亮点:这篇文章能刊登于British Journal of Surgery 可以肯定地说该研究是在国际外科水平的前缘。在2016年该杂志的影响因子为5.899,在外科杂志中排列很高,在国际上十分有影响力。我尝试列举一些该研究的亮点:① 使用回顾性研究来分析前瞻性收集的数据;② 病例多(n=244),而其同质性高(全都选巴塞罗那B期肝癌病人,接受TACE后进行部分肝切除);③ 每一病人都有超过5年存活的数据;④ 使用国际认可的定义,如mRECIST,肝癌定义;⑤ 分析数据合理,使用适当统计手段;⑥ 得出的结论对临床工作有指导意义。


文章批评:让我在这篇文章鸡蛋中挑出一些骨头出来:① 巴塞罗那分期是在1999年提出,期间修改多次,但这分期,尤其是A和B期还是模糊不清(Yang T, et al. World J Gastroenterol, 2015,21: 8256-8261)。究竟单个肝癌大于5 cm应是A或B期,尚有争议。虽然Lei J, et al. 在他们的研究避免使用单个肝癌,但严格来说,他们入组的病人,只是巴塞罗那B期病人的一部分。巴塞罗那对B期 病人治疗的指南为TACE, 但在世界上最著名的10个肝脏中心,都不跟从这指南,把B期甚至C期病人,进行部分肝切除,长远存活率都比TACE好(Torzilli G, et al. Ann Surg, 2013,257:929-937)。② 手术前使用TACE在肝癌治疗中,有两个手段,第一手段在可切除肝癌病人进行术前新辅助性治疗,希望能改善术后长远存活率。这手段已被一个随机研究显示没有疗效,而且不应进行(Zhou WP, et al. Ann Surg, 2009,249:195-202)。另一手段在不可切除的肝癌病人进行,希望可以降期后才进行治愈性肝切除(Lau WY, et al. J Surg Oncol, 2007,14: 3301-3309)。Lei J, et al. 的研究相信只是进行在肝癌可切除的病人中,但在一篇系统性研究和荟萃分析清楚显示这些病人接受肝切除比TACE长远存活率好(Liang L, et al. HPB, 2018,20:110-119)。究竟我们还应否使用TACE来选择进行肝切除有很大疑问。


总结: 该研究进行十分严谨,但在这文章登出之后,有些新的医学证据出来,挑战巴塞罗那指南在肝癌B期病人是否只应接受TACE。 病人直接进行肝切除,或先进行TACE筛选后才进行肝切除这两组不同治疗方案,孰优孰劣,尚要多一些临床研究才可确定。


刘允怡 院士

• 中国科学院院士 

• 香港中文大学医学院卓敏外科研究教授 

• 澳大利亚皇家外科学院荣誉院士 

• 香港外科医学院荣誉院士 

• 英国爱丁堡皇家外科学院院士 

• 英国皇家外科学院院士 

• 英国格拉斯哥皇家外科学院院士 

• 香港医学专科学院外科院士 


专家点评


陈实教授:肝细胞肝癌(HCC)是多发病和常见病,往往威胁病人生命。到目前为止,肿瘤结节的大小和数量已经成为许多实体肿瘤预后评估的主要依据,如米兰标准和HCC切除的巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)系统。虽然经动脉化疗栓塞(TACE)已经是常规用于肝癌的治疗手段之一,但TACE用于BCLC-B期肝细胞癌仍存在争议。本研究创新性地检测BCLC-B期肝细胞癌TACE后肿瘤生物学指标的反应性,结果提示可用于确定病人复发风险性,也可作为BCLC-B期肝细胞癌患者肝切除的选择标准。该研究进一步扩大病例数研究,为建立和制定TACE后肝切除的新标准有重要意义和临床应用价值。



陈实教授,主任医师,博士生导师, 任职于华中科技大学同济医学院,专业领域:腹部器官移植和移植基础研究;中华医学会器官移植分会第四届、第五届主任委员,《中华器官移植杂志》名誉总编辑。


专家点评


黄孝伦教授:世界范围内,原发性肝细胞性肝癌(HCC)发病率高、约50%病例在我国,预后差[1]。目前对肝癌病人的预后评估方法尚未统一,巴塞罗那肝癌(BCLC)分期标准得到了广泛认可并用于临床实践和研究。然而,对BCLC中期HCC病人的治疗方案选择及预后仍存争议[2]


来自四川大学华西医院严律南教授团队在British Journal of Surgery上发表文章[3],对BCLC中期病人,以TACE治疗的反应作为肝切除的指征标准进行了深入分析和研究。该研究回顾性纳入242例TACE治疗后接受肝切除的BCLC中期HCC病人,根据修改的实体瘤反应评估标准(mRECIST)来评估BCLC中期HCC对TACE治疗的反应,以及选择肝切除及其预后评估的应用价值。


目前,以米兰标准为代表的分级体系,根据肿瘤的数目和肿瘤的直径作为是采用肝移植或肝切除的“金标准”,以及判断术后远期疗效的最重要因素。但近年研究证实,HCC外周是肿瘤异质性的代表区域,以及肿瘤侵犯微血管和肿瘤卫星灶的高发区,这一生物学特征将直接影响肿瘤的转移、复发和预后[4]。尤其是在中国,BCLC中期HCC病人90%合并有乙肝后肝硬化,多数病人就诊时已是中晚期,微血管侵犯、肿瘤卫星灶等特征更为突出。因此,巴塞罗那肝癌(BCLC)分期标准是否完全适合中国的HCC病人值得商榷。


严律南教授团队创新性的提出,将mRECIST作为BCLC中期HCC病人肝切除的选择标准,且提出第二次TACE的肿瘤反应可能是HCC切除的重要因素。该研究结果, 对BCLC中期HCC病人选择治疗的方案具有重要的参考价值和现实意义。


参考文献 

1   Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin, 2015,  65(2):

87-108.

2   Zhong JH, Ke Y, Gong WF, et al.  Hepatic resection associated with good survival for selected 

patients with intermediate and advanced-stage hepatocellular carcinoma. Ann Surg, 2014, 260(2): 329-340.

3   Lei JY, Zhong JJ, Yan LN, et al. Response to transarterial chemoembolization as a selection criterion 

for resection of hepatocellular carcinomas. Br J Surg, 2016, 103(7): 881-890.

4   Roayaie S, Blume IN, Thung SN, et al.  A system of classifying microvascular invasion to predict 

outcome after resection in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2009, 137(3): 850-855.



黄孝伦:医学博士,主任医师(一级专家),外科教授,博士及博士后导师,国务院政府特殊津贴专家。长期从事肝胆胰腺专科+肿瘤术后细胞免疫治疗。四川省“学术和技术带头人”,四川省“百人计划”引进人才,活体部分肝移植或儿童肝移植项目主任,中国医师协会组织与细胞移植专委会副主任委员;国家生物工程学会组织与细胞专委会副主任委员;中国免疫学会理事、四川省器官移植免疫专委会主任委员、四川省干细胞移植专家委员会主任委员,四川省医学会急性胰腺炎专委会副主任委员等。担任《中华消化外科杂志》《中华肝胆外科杂志》《中国普外基础和临床杂志》《中国实用器官移植杂志》等杂志编委。已指导研究生10余人、博士后3人。国家重大科学研究项目(973)、四川省科技厅、卫计委等省部级多项课题负责人。


工作经历:1998年7月获得四川大学华西临床学院,博士学位;1998-2002年,中山大学附一院器官移植中心工作:博士后、副教授,师从著名的肝移植专家黄洁夫教授,以肝移植为主。2002-2010年,美国宾夕法尼亚大学医院器官移植中心外科助理教授,主要从事肝脏、胆道、胰腺外科和器官移植。2010年以“海外高层次人才”引进到四川省人民医院工作。


作者投稿心得


British Journal of Surgery,作为欧洲外科学协会的官方杂志,其审稿较快,审稿专家多,所以大部分的论文都会送外审(都会有具体的审稿意见),审稿专家一般为3~5人,其中有一名统计学专家。该杂志对稿件要求严格,尤其要求研究的新颖性,且对清样的校队尤其严格。


通信作者



严律南,男,1967年毕业于重庆医科大学,相继获四川大学医学硕士及博士学位。现任四川大学华西医院普外科学科主任、外科教授、博士生和博士后导师、四川大学终身教授、享受政府特殊津贴。曾任:中华医学会全国外科学会常务委员;中华医学会肝脏移植学组副主任委员;中华医学会四川外科学会主任委员;中国抗癌协会全国肝癌专委会副主任委员等;现任:中国医疗保健国际交流促进会肝胆疾病专业委员会主任委员、中国医师协会器官移植分会顾问。任:《中国普外基础与临床杂志》主编;《国际肝胆胰外科杂志(英文版)》副主编;《中华肝胆外科杂志》副主编;《中华器官移植杂志》副主编。从事肝脏外科、肝脏移植、及肝癌基因治疗的研究。实施肝癌手术8000余例,开展了中央型肝癌切除,肝尾叶切除,等新手术及复杂手术。实施临床肝脏移植1500余例,取得5年生存率达80. 5%的良好成绩,开展活体肝移植400余例,达到国际先进水平。发表论文300余篇,主编《肝脏外科》《普通外科手术学》《现代肝脏移植学》《活体肝移植》《Operative Techniques in Liver Resection》等专著6本,培养博士生100余名,硕士生40余名,博士后4名。获多项国家自然科学基金5项、国家教委博士点基金及省卫生厅重点项目基金6项。获国家科技成果三等奖1项,省科技成果一等奖4项。


第一作者



雷建勇,医学博士,博士后,副教授,副研究员,硕士研究生导师,现任美国甲状腺协会会员,中国研究型医院协会甲状腺专委会青年委员。第一作者或通讯作者发表医学论文60余篇,其中英文SCI 50余篇(包括Thyroid,British Journal of Surgery,Annals of Surgery),主持国家级或省部级各项课题6项,总经费80余万元。第一发明人获国家级专利6项,其中发明专利3项。


团队简介



四川大学华西医院肝脏外科及肝脏移植中心团队是国内医院中最强的团队之一,含8 位博导教授,均有各自独特的创新临床研究方向。 在肝切除方面在国际上首创了:格氏鞘外简易半肝血流阻断技术,勾扎法断肝,转流下切肝,体外肝切除,肝后腔静脉切除重建等高难复杂技术。在肝移植方面,施行了国内第 1 例成人活体肝移植及活体双供肝肝移植,建立了一系列保证活体供者安全的评估标准及规范,成为国内活体肝移植的领头羊。


获得多项国家级课题並取得大量科研成果: 包括国家科技支撑计划、国家973计划、国家863计划、科技部重大专项、十一五、十二五课题、临床学科重点建设和国家自然科学基金等课题研究。共承担了国家和省级课题共计69项。


团队先后主编了《活体肝移植》《肝脏外科》《肝脏能量代谢与现代肝脏外科》《普通外科手术学》和《现代肝脏移植学》专著5部,同时应德国Springer出版社邀请主编《Techniques of Liver Resection》英文版本肝脏外科专著。团队成员同时还参编了各类专著及教材共计10余部,如我国五年制、八年制教材《外科学》。同时,团队在临床实践中不断总结经验和改进技术,先后获国家专利14项。近 10 来年,共发表SCI论文196篇;其中在专业顶级期刊发表论文6篇,最高影响因子12分。



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本文编辑:李缨来

本文排版:陈红梅 张洪雪

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