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四川大学华西医院肿瘤生物治疗研究室周西坤团队:铜绿假单胞菌慢性肺部感染新机制

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/肿瘤生物治疗研究室周西坤副研究员团队和生命科学学院张修月教授团队合作,于2019年1月在Nature Microbiology(影响因子14.3)上发表文章“TesG is a type I secretion effector of Pseudomonas aeruginosa that suppresses the host immune response during chronic infection”(长按下方二维码即可阅读全文)。


铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)是临床上一种重要的条件致病菌,可以引起动植物以及人类多种器官发病。在烧伤患者、肺囊胞性纤维症患者、慢性阻塞性肺病和支气管扩张等免疫功能不全的患者中尤为常见,对大众健康具有较大威胁。据中国细菌耐药监测网统计,铜绿假单胞菌在我国院内感染的检出率约占10%。铜绿假单胞菌与其它临床致病菌相比具有相对较大的基因组,因此该菌能够以复杂多变的胞内调控机制适应环境,可利用不同的胞内代谢和毒力系统导致急性和慢性肺部感染。


铜绿假单胞菌的肺部感染是临床常见且难治的一种感染类型,该菌进化适应性强,耐药问题突出,易形成慢性感染,但其致病机制研究仍不清楚,成为临床抗菌治疗中的难题。研究人员成功构建小鼠急性和慢性肺部感染动物模型,通过原位转录组测序对铜绿假单胞菌在两种不同入侵模型中的表达谱进行分析,发现在慢性肺部感染中,铜绿假单胞菌可以通过群体感应(Quorum-sensing)系统调控一种新的效应蛋白的表达(作者将其命名为TesG),而后通过I型分泌系统Tes-T1SS将TesG蛋白分泌到细菌胞外环境。进一步发现敲除该效应蛋白后,可显著降低铜绿假单胞菌介导的小鼠肺部慢性感染能力。深入机制研究发现:TesG蛋白可由真核细胞网格蛋白介导的内吞作用进入巨噬细胞胞内,并通过竞争性抑制真核细胞small GTPase家族蛋白(如RhoA)的激活,从而抑制下游一系列的细胞炎症反应,如炎症细胞的募集、巨噬细胞细胞的骨架重排以及粘附和吞噬能力。



综上,该研究揭示了由铜绿假单胞菌I型分泌系统分泌的新型效应蛋白TesG,通过抑制宿主免疫反应从而导致细菌性肺部慢性感染的形成和维持,进一步证实真核细胞small GTPase在病原菌—宿主互作过程中扮演重要角色,提示靶向干预TesG对small GTPase活性可为铜绿假单胞菌导致的慢性肺部感染提供治疗新策略。

引用本文:Kelei Zhao, Wujiao Li, Jing Li, Teng Ma, Kailun Wang, Yang Yuan, Jing Shirley Li, Rou Xie, Ting Huang, Yige Zhang, Yingshun Zhou, Nongyu Huang, Wenling Wu, Zhen Wang, Jun Zhang, Bisong Yue, Zongguang Zhou, Jiong Li, Yu-Quan Wei, Xiuyue Zhang & Xikun Zhou.  TesG is a type I secretion effector of Pseudomonas aeruginosa that suppresses the host immune response during chronic infection. Nature Microbiologyvolume 4, pages459–469 (2019). DOI:https://doi.org/10.1038/s41564-018-0322-4


专家点评


李雪峰教授:严重感染致病菌铜绿假单胞菌效应蛋白调控宿主炎症反应的新型蛋白质机器是近年来广为研究的热点。周西坤研究团队对铜绿假单胞菌新型效应蛋白调控宿主呼吸系统急性和慢性炎症反应进行比较差异分析,揭示了一种新的I型分泌的毒力蛋白TesG,受细菌集群效应调控,从而介导宿主肺部慢性炎症。研究发现,TesG蛋白可由细菌分泌,通过宿主吞噬效应进入胞内,竞争性结合宿主小GTPase家族蛋白,进而抑制其激活,最终抑制下游免疫炎症反应,这种免疫抑制最终转化为肺部慢性感染。此工作设计新颖,依赖其扎实的背景和缜密的逻辑,详尽地研究了一种新的铜绿假单胞菌效应蛋白和其调控宿主慢性炎症反应的新型蛋白质机器作用靶点,并构建了病原体-宿主蛋白质相互作用网络图谱,为后续针对TesG和小GTPase蛋白设计相应药物以抵御慢性肺部感染提供了新的策略。



李雪峰,教授、博士生导师,现任广州医科大学中法霍夫曼免疫研究所学科带头人,呼吸疾病国家重点实验室PI,同时受聘为广州医科大学附属第六医院清远市人民医院特聘教授。2018年受聘广东省“青年珠江学者”,2019年入选广东省“杰出青年医学人才”,广东省精准医学应用学会疾病模型分会常委。主持国家自然科学基金、博士后基金面上一等和特别资助、广州市科技计划等项目,参与包括美国NIH R01、高等学校学科创新引智计划(“111”计划)等多个科研项目。现为美国免疫学学会会员和美国白细胞学会会员,并担任J Immunol等期刊审稿专家。


作者投稿心得


现有研究主要聚焦于病原细菌急性感染时的毒力作用机制,而对临床危害较大的慢性感染了解甚少。因其机制不清,临床上治疗也成为痛点亟待解决。听闻很多前辈分享要从临床问题和需求出发确立科研方向,经此也深有体会,此点创新性是论文能够获得修回机会的关键。Nature Microbiology杂志审稿人和编辑专业负责,审稿人从论文研究思路和细节等各个方面提出问题,编辑根据审稿意见整理强调关键问题所在,作者需要在与编辑保持良好的沟通前提下尽可能的回答提出的问题,特别是一些关键问题。


共同通讯作者



周西坤,四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室/肿瘤生物治疗研究室副研究员,四川省学术技术带头人后备人选。主要研究方向为炎症相关疾病的天然免疫信号转导,近年以第一作者或通讯作者(含共同)在Nature Microbiology(2016,2019)、Molecular Cellular Biology、Nature CommunicationsMolecular Cancer等学术期刊发表学术论文15篇。


共同通讯作者



张修月,四川大学生命科学学院教授,主要研究方向:珍稀濒危动物保护遗传学、保护基因组学及疾病防治,主持国家自然科学基金及省部级其他研究项目10余项,以第一作者或通讯作者在Nature Microbiology、Molecular Ecology ResourcesBMC Genomics等学术期刊发表研究论文20余篇。


团队简介


周西坤副研究员团队


团队主要研究天然免疫系统的一类关键细胞—巨噬细胞—在机体抗病原微生物感染、恶性肿瘤和自身免疫性疾病病理进程中的调控作用。利用基因工程小鼠与相应疾病模型,结合病人样品,通过生物化学和细胞生物学等多种手段来研究和阐明巨噬细胞天然免疫信号通路在重大炎症性疾病中的功能和调节机制,探索基于巨噬细胞的免疫治疗新策略。



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本文编辑:汪文静

本文排版:陈红梅 张洪雪

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